在抑郁症基因的探索上，弗林特设计的研究方法有什么独到之处？为什么只有 CONVERGE 团队成功了？ Jack Wang，学应用统计和生物的摄影工作者 在做类似的东西，不请自来。 首先庆贺同行们的突破，下面来正式回答问题： 遗传类精神疾病的基因研究，是一个很复杂的过程。 一个最简化的模型是： 采集同一类病人血样 --> 基因测序 --> 全基因组关联性分析 GWAS -->发现等位点 但是这个过程里存在好多问题，难点。 第一，也是最主要的问题，很多研究的样本不好。比如： 精神类的疾病往往“错综复杂”，一些疾病，看起来都差不多，实际上却是两种病。一些医生会错误的把 A 病的病人，放在 B 病的样本里。 导致一些精神疾病出现的等位点很多，意大利人得抑郁症可能因为 1 号染色体上某点，中国人得抑郁症可能因为 1 号染色体上另外一点。这两点表达的产物都与细胞通路有关，能产生病情。采样的时候，需要控制病人的遗传背景，家族背景。 不同性别之间，不同患者的疾病表现可能不尽相同。 在这种情况下，传统统计学意义上更好的大样本，反而不见得是好事。（几万样本容量的 meta analysis 很可能什么都研究不出来，因为样本太混杂，控制 FWER 之后的 p-value 又太小，没有足够 power） 对于这个最主要的问题，CONVERGE 团队选取了，祖父母均为汉人的女性。对于发病时间，发病症状，进行了比较严谨的界定。 选出了一个比较“纯”的样本，为后续的研究提供了有利的条件。 （我在加拿大一家精神医院做精神分裂的基因分析，真的很羡慕国内能有这么大的样本量..我们整个省的严重抑郁症病人，可能都没有这个样本量大。这个样本是研究能成功的关键因素） 其次，就是鲁明 前辈提到的，基因测序成本的问题 Illumina 这家测序公司，用新一代测序，把测序的成本缩减到了 1000 美元 / 人. （实际会比这个高一些，因为做不到全年无休一直 sequencing）。对比十年之前几十万美元 / 人的价格，降低了太多。使得采集相对比较大的基因样本数 成为了可能。 综上，CONVERGE 团队成功的两大原因是： 1. 找到了一个相对“纯”（homogenous）的病人样本 2. 依托先进的技术，高速而又相对廉价地，完成了对这些病人基因的测序。 最后，依靠合适的统计学方法，找出了与重度抑郁症相关的两个遗传变异。 所以，这个故事告诉我们，做研究，一定要学好统计呦。好研究， 从寻找好样本开始 Reference: CONVERGE consortium Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder. Nature. 2015;523:588–591. doi: 10.1038/nature14659. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref] 查看知乎原文
