化学为什么是理科？ 王吧，好 咱们就说说最被认为是“靠背”的有机化学。我们组的 project，怎么走下一步都是深思熟虑的结果，从这些程序里能看出任何一个学科科研的基本程序。 举一个例子： 这个体系里，催化剂是具有 P=Se 结构的手性联萘胺，我们通过实验证明这个催化剂有很好的底物 scope 和选择性。 这个反应的条件是怎么来的？DCM, -20 度，48 小时，为什么加入 CH3SO3H?，为什么是 0.1eq? 为什么催化剂加入的量是 10%？ 要解释这个故事得从理论预测开始说起，对于知乎这种重科普的地方我真的不想罗列两千字详细解释，跟 paper 似的。简单来说我们知道 I- 能活化 SN2 过程，这种原理的根本是 I- 作为一种路易斯碱活化了 C-LG 的反键轨道（通过不良的重叠）。且本身 I- 强亲和性导致他参与的取代快，所以 I- 参与的 pathway 是主要的且快速的。 这种原理是路易斯碱催化的一个子集。路易斯碱催化在几十年前就已经有很好的理论总结了。 根据这个原理，可以想象一种路易斯酸可以被路易斯碱所活化。老板就想到了，是不是可以找到路易斯碱作为催化剂来活化 16,17 族元素的亲电过程？ 我们开始的科研起始于尝试，也叫 screening。把具有碱性基团（主要是带有具有一定碱性的故对电子的分子，比如 HMPA,，其他氧化膦，三级胺等等等）。这些碱性基团的选择来源与我之前所描述的基本原理。 并不是凭空瞎猜的！溶剂和条件也是根据反应给出的结果而筛选出来的。我们会在常见的可能的溶剂里尝试进行这个反应，最后筛选出效果最好的，然后，由于 TLC 和 NMR 追踪反应，可以摸索出反应进程和速率，以调整温度和时间。 第一，要求碱性不可以太强，直接猝灭亲电试剂，第二，碱性不可以过弱，导致没有活性（不容易产生 Cat-E+ 中间体） 我们初猜的这些分子都符合这个要求。最后，在筛选好的条件下，我们筛选出 HMPA 可以明细加速我们选定的一个底物的亲电加成反应，且提升了产率。这个结果让我们找到了催化剂的前身。 根据这个结果，我们在 HMPA 层面上进一步尝试，更换别的碱性元素，HMPA 是 O 碱性基，等价电子的元素还有 S,Se。在这些元素里进行筛选，发现选定体系里，Se 元素作为碱性基时，反应加速最明显。我们找到了消旋的催化剂。 最后还发现，反应虽然发生了，但是很慢很慢，于是想到应该找到一种试剂能够活化亲电试剂，加快催化剂和试剂之间的反应，根据文献，这类活化试剂多半是酸，LA 或者质子算，原理是分散了比如 NBS 这类试剂的羰基，N 的负电荷，使得 N-E(+)活性更高。但是这种试剂不可以酸性太强，否则会质子话双键导致副反应，也不可以太弱以丧失了活化的效果。而且需要这种试剂能较好的溶解在溶剂里。 这样一来，根据我说过的方法，经过多次试验和分析找到了 MsOH。 有了被证实有效的催化剂，有效的体系，下一步就是做不对称反应了。 我们筛选了很多具有立体手性的分子 -- 这是因为手性区分理论上最强，要比具有单个手性中心的手性催化剂要强。根据这个推测我们尝试了多种手性联萘胺作为手性诱导基，注意 N 上还有空位置，还有一个空余的 N-P。这些 N 的取代也是筛选出来的。但是根据结果进行逻辑分析，一般能找到规律从而有规律有方向的进行改善。你看见的框图里的催化剂结构就是我们最终找到的最优结构，条件也是最优的条件了。 这是科研。这也是为什么化学是理科——你走的每一步未知的路都需要一定的理论工具和逻辑分析，推测。了解知识不仅仅是背书，而是工具，在自己的领域里掌握这些知识可以有效的帮助自己的 project 运转。 查看知乎原文
