各个国家都是如何保证罕见病用药可及性的？ 洪嘉君，所知甚少，唯善学。 首先当然是明确罕用药是什么，其对应的罕见病又是什么情况。 所谓罕用药，又称“孤儿药”，和它治疗对象所对应的则是罕见病（相应的，可以称为“孤儿病”）。关于“罕见病”，根据 WHO 的说法，是指发病率在千分之一以下水平上的一组以遗传因素为主要病因的严重危害生命健康疾病，这里有 3 个要素不能少： 1. 发病率在千分之一以下。这个数字不太直观，对比一下，常见肿瘤的发病率与此类似； 2. 遗传因素是主要病因。说白了，绝大多数患者为先天性的，很小的时候就遭受疾病折磨，这个和肿瘤之类的发生率差不多的疾病是不同的，一定程度上，危害甚至更大； 3. 疾病十分严重。换句话说，不治疗则致命的可能性极高。 这里有一点要注意，“罕见病”指的是一组疾病，而不是某一个特定的疾病。按照 WHO 所估算的，全球目前已经明确的有罕见病超过了 6000 种，每一种的发病率都远远低于常见肿瘤，比如典型的，先天性纤维蛋白原缺少症，其人群发病率大约仅在百万分之二这个水平上（Factor I deficiency (Fibrinogen deficiency)）。 所以说呢，这类疾病，被普通大众、医生、药企、政府乃至于患者自己所忽视也就理所当然了。但是，一旦明确诊断，这些患者的需求是实打实放在那里的，他们需要支持、需要关爱、以及最重要的需要治疗。情况不算很好，欧洲曾经做过一项调查，结果表明，截止到 2005 年，全球仅有 400 余种罕见病有明确的治疗手段（广义上的“药物”——包括化学药物、血液制品之类的），也就是说，全球 6000 余种罕见病，只有 7%有机会体验接近正常的生活。 往上推 20 年，情况那当然就更不说了。这里的关键是，没有驱动力促使责任担当者（药企为主）应对挑战。 众所周知，药物的研发费用不仅高，而且风险也不好控制。药企在制订药物研发策略时，成本和市场才是最为关键的考虑因素。上面我们已经看到了，对于单一病种发病率百万分之几水平的罕见病来说，应该说用未来的销售利润来抵消研发成本几乎没有可能。所以，在常规市场的条件下，药企肯定会选择性忽视“罕见病”。对于这个局面，则有必要从政策层面来助推一把力。 那么这里，我们从“成本”的角度来考察一下罕用药的状况。 首先说到是的药物上市前成本，这里只谈谈外部成本问题，具体来说就是临床试验和新药审批的成本。药物要顺利上市，取决于临床前试验结果的可靠性，这种可靠性一般认定是基于统计而非直接观察的，所以需要有绝对数量的病例来支持。那么问题来了，罕见病都没有几个好么，很难从“大数据”眼光来解决这个问题好吗？——等患者数量累积足够多了，那么要多少年才能得出结果获得上市许可呢？黄花菜都凉了！ 这是个很现实的问题，怎么控制这里的机会成本？那就是“提升效率”。以美国 FDA 为例，各国都有一套符合自身国情的“效率提升大法”，其指导原则就是“加快严重、危及生命疾病、罕见病新药的开发、评价及上市”，即所谓的Fast Track（快速通道）原则。具体内容可以不一而足，但是可以看出，目的都是一致的，配合药企降低成本、提升效率，以期药品快速、顺利地获得上市资格。 具体来说，有以下几种常见的方法：免除特定期（比如 III 期）的临床试验；允许采用历史对照研究的方法等等。 类似 Fast Track 的，还有 Breakthrough（突破性疗法）、Priority Review（优先审评）和Accelerated Approval（加速批准）几种情景。例如获得 Breakthrough 认定的杨森公司的 ibrutinib 就仅用了 6 个月就完成了审批（中国还在排队呢，呵呵），相比之下，crizotinib 的审评，来来回回，差不多用了快 5 年（当然，数据不好看也是一个重要原因，何况用于非小细胞肺癌的药物多了去了，crizotinib 不算什么）。 另一方面，从患者可取得性这个成本来说，也有一些保障措施，比如 Parallel Channel（并行通道），这个说的是试验中的药物，未参加试验的患者也能使用（当然有法律法规的制约），比如齐多夫定（AZT）这个抗艾滋病的药物（上世纪 80 年代的时候，艾滋病还算比较“罕见”），在其正式上市前，大约有 4000 多位患者使用了这个药物，其利用的正是 Parallel Channel。 Parallel Channel 以外，还有比较特殊的一招，好像没有特别说法，我就叫它“无害不纠”原则吧，似乎仅见于美国。这个原则是说，只要患者服用的药物无法证明其有害 / 违法，那么 FDA 就不会干预。注明的例子来自于 Ron Woodroof，他自行购买（并售卖）未在美国上市的抗艾滋病药品，被抓后，只是被 FDA 警告，没有任何后续举措，反而是这哥们起诉 FDA 要求撤销药物审批程序（简直了…）。这个事情和今日购买白血病药物的那位中国同胞多像啊（男子帮白血病病友购国外低价药被诉），但是我们这位同胞似乎没那么幸运（当然压力之下，也就不了了之了）… 然后说道所谓的孤儿药独占（Orphan Drug Ex-clusivity）概念，这个是非常特例的专利保护制度。我们知道，药企对其研发的药物享有若干年的独占权（知识产权，专利），此后则市场放开，任何有能力的企业都能防止生产同类药品。比如大家所熟知的蓝色小药丸，也即辉瑞公司的伟哥，其专利过期后，国内白云山药厂立即推出了“金戈”。但是那么对于罕用药，则不受这一传统专利保护制度的制约，其具有所有的专利若干年 + 孤儿药独占 N 年的优势（各国不同）。不难看出，这招是从经济利益上保护原研者，鼓励其开发罕用药的。 接着还有税费保护制度，以孤儿药为例，以其上市为节点，税费优惠政策最长可以前探 3 年，后延 15 年，按高值计算，最多可以减免上市前成本的 70%，而且这还不管专项补助资金。 以上是对国外状况的概述，那么这些内容是如何起源的呢？这个可以追溯到 1983 年，这一年诞生了孤儿药保障法律的祖宗——美国《孤儿药法案》（Orphan Drug Act of 1983）。在我了解的范围内，这个法案应该是全世界第一个用于保障孤儿药研制、研究、销售的法律规范性文件。 这里要提醒大家的是，这个法案本身（包括后续其他国家的相关法律）并不是用来强制药企行为的，相反则是用来约束政府机构给到相关药企以一系列优惠措施的（降低成本、提高效率）。 这个法案规范了“临床研究资助、药物审批程序加速、专利保护期限延长、减免税费”等一系列程序。它甚至规定必须成立专门的罕见病办公室，由其负责制订罕见病名单，凡被列入其中的疾病会得到各种政策倾斜。甚至，其颁布时，还遭到了一些保险公司的抵制，因为它规定：任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保。后来，基于压力，改成罕见病患者需每年比一般人多支付若干美金就可以使用任何药物，所有费用由保险公司承担。 最介于牛 A 和牛 C 之间的是，它规定，媒体宣传罕见药（美国允许 hardcore 的药物广告）、罕见病知识和相关援助项目，不得收取广告费用。我勒个去…… 欧洲的情况略有不同，关于罕用药立法，其落后美国约 20 年，2000 年时才由欧盟通过了《罕见病治疗药物管理规定》，当然欧盟们，貌离神合的，这个统一规制下的“规定”其实并不好使，具体我们可以看看欧盟中流砥柱的德国是肿么搞的。 首先是，德国的社保不区别对待任何疾病，虽然也有自付段，但是超出部分（基于一套判断指标），是有机会被免除的。其次，良心的是，对于罕用药，如果国内没有，则可以从国外购买，费用依然纳入医保。非但如此，德国政府还设立有特别的罕见病基金，如国家年金、特殊疾病津贴、子女津贴等，这些对于罕见病患者来说，简直是关爱至极。 当然啦，关于药物研发这块，欧盟和具体的每一个国家，好像都没有美利坚厉害。2013 年年底，欧洲委员会出于“为加强罕见病和罕见病治疗药物的研究”的目的，达成了成员间共识，承诺加强成员国间罕见病项目的合作，鼓励各成员国制定针对罕见病的国家卫生政策及政策指南，至少姿态是妥妥的。 看来欧美，看我们亚洲。 从亚洲角度来说，关于罕用药 / 罕见病，日本绝对是良心国家。日本是全亚洲第一个拥有罕用药专门法律的国家，这一点甚至领先于欧洲。1993 年，日本厚生劳动省正式实施《罕见病用药管理制度》，对临床研究的资金资助、药物注册优先审批、延长再审查期限、临床药物研究费用减免税等多个方面进行规范，以此鼓励罕见病用药的开发。第一三共、武田、安斯泰来、大冢…都有专门的罕用药组。还有哪个亚洲国家，有那么多世界级药企呢（世界 50 强药企之内）？这个和法律环境也有关系的吧？ 此外在日本，《罕见病用药管理制度》还明确罕见病患者会直接得到政府补助，收入越低，则补助越多…丧心病狂的是，没有经济收入的患者政府所有费用全包。 日本特例？OK，那么看看台湾。 与欧洲相同，台湾是在 2000 年颁布了《罕见疾病防治及药物法》，同时还出台了《罕见疾病医疗补助办法》等配套法律，对罕见疾病治疗补助的申请、支付、审查管理都有明确的规定。其中，《罕见疾病医疗补助办法》的规定，台湾政府对罕见遗传病患者使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用施行全额报销。对于其他医疗费用，则按实际发生额的 70%予以支付，当然啦，低收入患者有机会全额报销。 而对于药物的研发来说，则主要体现在费用减免和税收优惠上，基本上罕用药的行政费用是普通药物的 1/5 水平。最最最关键的是，台湾认可 FDA 的药物，只要 FDA 认可上市的药品，无需复杂的本土临床试验即可上市销售。理论上第一天美国上市的罕用药，第二天就能在台湾销售。 上面我说的都是发达国家 / 地区，发展中国家都不怎么强！我承认，阿富汗、伊拉克、巴基斯坦兄弟都哈没有罕用药法规。不过，也有靠谱的。 巴西吧，算是 brick 五兄弟之首了，其国内药企也不给力，不过它有专门的《罕见病福祉法》，其中规定罕见病患者可以申请新药治疗——即使新药还未通过药监部门批准。对于治疗罕见病的罕用药，则留有专门的审批程序，便于快速通过。值得注意的是，从 2003 年开始，巴西划定了集中罕见病，作为联邦报销对象，意思是这些罕见病患者的药品费用可以全额报销。 那么会不会有公司擅自停止罕用药的生产呢？可以说，基本没有！一方面是法律的制约（各种各样的企业责任法）、另一方面其实我之前已经说了，就是在那么多优惠政策 / 补贴的保护下，企业开发罕用药不赚钱的可能是很低的。相反，大家可以看到，也多越多的国际级药企正在投入罕用药的研发过程中来——因为常用药的市场其实已经趋于饱和，且随着分子技术、基因工程的进步，针对罕见病的罕用药的开发其实成本相比先前已经低了很多，药企不可能忽视这一片“蓝海”的。 当然，对于发病率极低的某些罕见病，确实依然存在无人开发药物的窘境，这个呢，我认为是另外一个问题了，欢迎大家讨论。 查看知乎原文
