为什么「柏林病人」的艾滋病能够治愈？ 知乎用户，脑中有科学，心中有道义。 我希望你能明白什么是勇敢，一个手里握着抢的男人不是「勇敢」，真正的勇敢，是你在开始前就知道很可能会失败，但你还是去做，并且无论如何也要进行到底。 赢的几率很低，但偶尔，你还是能赢。 ——Harper Lee《杀死一只反舌鸟》 老子有言：「祸兮福之所倚，福兮祸之所伏」，这句话放在 Timothy Ray Brown（封面人物）身上再合适不过了。Timothy（简称『T』） ，一个居住在德国柏林的美国翻译，他更为人熟知的称号是「柏林病人」——世界上第一个，也是唯一一个被公认治愈的艾滋病人。 咱们就来讲讲这个传奇的「柏林病人」的故事，也顺便科普一下，到底为什么有且仅有 Timothy 的艾滋病情能被治愈？ 1995 年，HIV 阳性 1995 年 3 月的柏林，T 刚参加完他一个同志好友的葬礼，这个朋友一年前诊断 HIV 阳性，在 T 的印象中，几乎所有圈内的诊断艾滋的朋友都过世了，他亦有所耳闻，当时的美国，艾滋病已经成为 25-44 岁的青壮年的首要死因。HIV 确诊报告几乎就是「死亡判决书」，柏林也不例外。某一任前男友中标的消息，最终促使 T 前往医院检查。 你能想象人们听到自己感染艾滋时会有哪些反应么？有些人看起来像早就知道一样，有些人则表示质疑，有些人能够清楚地回忆自己是何时何地被何人感染，有些人则表现得十分震惊，反复强调「这绝对不可能」。如同每一片雪花都有各自的形状，无论是崩溃抓狂还是冷静面对，病患确诊 HIV 时的反应真是千差万别。 当 T 得知自己艾滋阳性的时候，他选择告诉每一个他认识的人，T 不想保持安静，他需要他人的支持，他不想一个人面对这个消息。一次又一次地，T 反复向周遭的人重复医生告诉他的坏消息。他告诉了他的老板，他的同事，当然也包括他的朋友和亲人。所有这些人当中，T 第一个告诉的就是他当时的男友。男友得知后大哭着向他咆哮：「你最多只能活两年了！你完蛋了！」 2006 年，确诊白血病 1996 年，何大一提出「鸡尾酒疗法」，HIV 感染者的寿命得以显著延长。十年之后的 2006，艾滋已然成为一种可以有效控制的疾病，对 Timothy 而言，他不再需要担心他会因艾滋而死亡，但是命运还是没有放过他，而且这次的坏消息更糟。正如当初确诊 HIV 时那样，T 听到医生缓慢而轻柔的告知：「你得了白血病，没有治愈的办法。」 白血病也称作「血癌」。T 在 2006 年患上的是急性髓细胞性白血病（AML），一旦诊断这种致死性的癌症，只有不到 1/4 的病患能活过 5 年。诊断白血病对任何人来说都是沉重的打击，对于 T 而言，感染 HIV 同时又患上白血病更是雪上加霜。T 和其他肿瘤病人一样担心癌症治疗的副作用，但是他也担心为了治白血病，他得中断 HIV 治疗，这有可能导致体内的 HIV 病毒再次复制，甚至耐药。在这次的「坏消息」面前，T 选择了沉默。他拥有的只有阴暗狭小的病房、不离不弃的男友和医生。 医生随即安排了化疗，痛苦的检查和化疗带来的副作用让 T 每一次进医院都想打退堂鼓，3 个疗程下来，T 已经相当虚弱，但是更糟糕的是，化疗没能控制他的病情，他体内的白细胞依然疯涨。最终，T 不得不面对一个极度痛苦且有可能要他命的选择——骨髓移植。 「50% 的可能，你会死」 「骨髓移植」，顾名思义，就是把他人的骨髓，确切的说是骨髓里头的造血干细胞，移植给病患。骨髓造血干细胞具有多重分化潜能，可以帮助重建病患的血液系统以及免疫系统。尽管骨髓移植可能彻底清除 T 体内的癌细胞，但医生同时也提及了一个可怕的数字——50% 的失败风险，而失败即意味着死亡。 在进行骨髓移植之前，患者往往需要进行彻底的「清髓治疗」——通过大剂量的化疗、放疗等措施把患者体内的「坏细胞」扫地出门，腾出骨髓里头的空间给即将移植进来的「好细胞」。清髓治疗在对癌细胞赶尽杀绝的同时，也会摧毁病患原有的免疫系统和造血系统。这给患者造成的打击是相当大的，在新的血液系统和免疫系统还未建立之前，患者对外界几乎没有抵抗力，一个小小的感冒就可以要他们的命。也正因为如此，不到万不得已，Timothy 并不想选择骨髓移植。 除了清髓治疗可能带来的风险，骨髓移植能否成功还取决于捐献者（供体）和病患（受体）基因的匹配程度。人体内掌管免疫系统的一组基因叫做 HLA，如果供体和受体的 HLA 基因不匹配，要么受体的免疫系统会把供体细胞当做异类杀掉，造血干细胞就无法「植活」；要么移植的造血干细胞成功存活，生成了全新的免疫系统，但这个免疫系统反客为主地把病患的其他组织器官当做敌人，疯狂攻击，产生「抑制物抗宿主病」，严重情况下亦可导致死亡。 只要配型条件适合，供者可以是患者自身、亲属甚至是陌生人，造血干细胞可以从供者的髋骨中抽取或是从外周血里头浓缩，也可以从脐带血中分离得到。而移植过程，并不是像许多老百姓想的那样直接打到患者骨头里，而是类似输血，输注到患者体内的造血干细胞会自己找到适合它们生长发育的「家」。 彼之「砒霜」，吾之蜜糖 医生立即开始给 Timothy 找配型合适的供体。要找到一个合适的供体是很难的，有些白血病患永远也找不到合适的配型，但 T 是幸运的，医生给他找到了 267 名合适的供体！这主要归功于德国完善的骨髓捐献体制，其骨髓库记录了超过 360 万名志愿者信息，每年有 3000 多例捐献，是全欧洲最大，世界范围仅次于美国的骨髓库。相比之下，截至 2011 年，中华骨髓库拥有 128 万份 HLA 分型资料，共捐献 2000 多例。 相对充裕的供体给了 Timothy 的肿瘤医生大胆想象的空间——既然骨髓移植会重建 T 的免疫系统，HIV 病毒主要存在于免疫系统当中，那是不是可以尝试一并把 HIV 清除了？ 为了帮助大家理解这个看起来天马行空的想法，有必要铺垫一些 HIV 和免疫系统的知识：早在 90 年代初，有一小部分男同发现，无论他们和感染者发生多少次无保护性行为，他们始终保持 HIV 阴性，为了搞清楚这到底是为什么，其中的 25 人专程跑到何大一的艾滋中心自愿协助研究调查。终于，96 年一份重量级的论文发表，科学家们发现这部分「HIV 豁免」的男同体内存在一种基因变异——Δ32 变异！ HIV 病毒之所以能够摧毁人体免疫力，是因为它能感染免疫系统中十分重要的一种细胞——CD4 T 淋巴细胞。绝大多数 HIV 需要依靠 CD4 T 淋巴细胞表面的两种蛋白质才能成功入侵，其一是 CD4，其二是 CCR5（PS：少部分病毒的第二种蛋白是 CXCR4），人体细胞只有同时表达 CD4 和 CCR5 这两种蛋白才可能被 HIV 病毒入侵。Δ32 变异会导致 CCR5 蛋白的缺失，但并不会引起明显的疾病，普通人不做专门检查根本意识不到自己携带这种「基因缺陷」，但这种「缺陷」却成为了这些男同阻止 HIV 感染的天然抵抗力！HIV 无法入侵宿主细胞，慢慢就会被机体彻底分解清除，再不会造成伤害。 如果个体的和 CCR5 相关的一对基因两个位点上都发生了 Δ32 变异（纯合子），那这个人终生不会感染 HIV 病毒。如果只有一个位点发生 Δ32 变异（杂合子），少部分细胞仍然会感染 HIV 病毒，但是其疾病进程会大大减缓。进一步的研究发现，欧洲人种中杂合子比例高达 14%，纯合子比例也有 1%！ 正是上面这些研究，让 Timothy 的肿瘤医生想到，如果能找到一个带有纯合 Δ32 变异的供者，把其骨髓移植给 Timothy，新生的免疫系统不就能够免于 HIV 病毒的侵袭了？当检测到第 61 名供体基因时，医生终于找到了这个难得的供体！ 「9-30 更新」 Timothy 的血液肿瘤科医生 Gero Huetter 终于在骨髓库里头找到一个和 T 匹配且带有 Δ32 变异的供者。 有时候，阻碍进步的并不在于知识或是技术的欠缺 Huetter 从没有想过，10 年前还是医学生的他偶然间读到的一篇论文，会对他乃至整个医学界带来如此巨大的影响。正是 96 年这篇描述 Δ32 变异可以保护人体不受 HIV 感染的论文，促使 Huetter 产生通过骨髓移植来清除 HIV 这个大胆的想法。 那时，Huetter 所在医院还没有给 HIV 病人实施过骨髓移植的先例。医院的管理人员否决了 Huetter 的提议，凭借艾滋流行早期早已过时的数据，医院高层认为，艾滋病患者死亡率相当高，给他们进行花销庞大的骨髓移植手术，即使成功，也只能延长其很短一段时间的寿命，一点都划不来。Huetter 据理力争，他向医院说明，给 HIV 病人进行骨髓移植手术已不是新闻，HIV 感染不是拒绝给患者实施骨髓移植手术的正当理由。 和管理层的抗争只是 Huetter 为了给 Timothy 实施骨髓移植遇到的众多阻碍中的第一步。毕竟，年轻的 Dr.Huetter 没有任何把握和依据这样做可能会成功。他把这个想法和其他经验丰富的病毒学家、肿瘤学家沟通时，得到的几乎都是否定的答复，很多同僚会觉得 Huetter 是功利熏心，是为了赢得少有的几个 permanent faculty 职位而不择手段。也许是初生牛犊不怕虎，Huetter 坚信自己的猜想，为了避免其他竞争者的攻击，Huetter 悄悄的进行着自己的计划，甚至，很长一段时间都没有让自己的科主任知道。 有时候，这就是一个人的战争 纸是包不住火的，当其他医生特别是感染科医生知道 Huetter 的计划时，不难想象反对意见会有多么强烈。反对者的主要观点是：即使没有 CCR5，HIV 要入侵宿主细胞，还可以依靠 CXCR4（前文提到的另一种蛋白）。因此给 Timothy 移植Δ32 变异的造血干细胞，并不能够达到阻止 HIV 感染的目的。不同于 CCR5 的是，CXCR4 是一种很重要的蛋白，对于免疫细胞的生长发育至关重要，尚未发现类似Δ32 这种导致 CXCR4 缺乏的基因变异。而且利用 CXCR4 入侵宿主细胞的这部分 HIV 病毒，致病性更强，如果给 Timothy 移植Δ32 变异的骨髓造血干细胞，会有可能强行把致病性更强的这部分病毒筛选出来，从而让 T 的艾滋病情恶化。 在反对意见面前，Huetter 显得极为弱势，几乎没有什么研究支持他的理论，他连一个Δ32 变异可以保护机体不受 HIV 感染的动物实验研究都拿不出来。Huetter 心里偶尔也犯嘀咕，没有动物实验会不会是因为这些动物实验都失败了呢？Huetter 的核心论点毕竟不是来源于空洞的理论或是动物模型，不表达 CCR5 的个体确实对 HIV 有天然抵抗力，而此类案例少说有好几百人。 最终，Huetter 把想法告诉了医院的移植中心主任，尽管这项计划的前景看起来并不乐观而且开销巨大，主任还是批准了。主任确实被眼前这个年轻人的激情打动了，他愿意给 Huetter 一个机会。 有时候，命运真的挺操蛋的 在 Dr. Hutter 的精心准备下，2007 年 2 月 6 号，Timothy 接受了第一次骨髓移植。医生的坚持没有白费，骨髓移植进行得十分顺利，术后 T 恢复得很快，移植后仅 2 月，T 体内任何可辨别的细胞都表达了Δ32 变异。更令人欣喜的是，术前 T 每毫升血液病毒量高达数十亿，虽然从手术当天 T 就中断服用抗 HIV 药物，但在移植后 3 月，T 血液中再也检测不到 HIV 病毒了！在没有任何外界帮助的情况下，Timothy 体内重建的免疫系统成功阻挡了 HIV 的感染，CD4T 淋巴细胞等反应机体免疫力的关键指标也持续上升。这样的消息，实在太让人振奋了！ Huetter 清楚现在高兴还太早了，他担心利用 CXCR4 的这部分 HIV 病毒会卷土重来。更让他担心的是 T 的癌症会复发。第一次骨髓移植，T 的五年生存率只有 25%，如果癌症复发，及时进行第二次骨髓移植，T 的五年生存率也不会超过 11%。 有时候，命运真的很操蛋。07 年的圣诞节，Timothy 的白血病复发了。即使是 Huetter 也觉得，这次复发对 T 而言真的是凶多吉少了。 这一次，Timothy 还能不能挺过来？面对越来越少的生存机会，医院还会同意给 Timothy 进行第二次骨髓移植么？ 待续。 ———————————————— 本文首发于我的个人微信公众号——「优艾」上，感兴趣的朋友欢迎搜索 youaihiv 并关注。 文章图片来源于网络，侵权请告知，立删。 查看知乎原文
